hpv

Cancerul de col uterin - epidemiologie, screening şi tratament

 

---

Cancerul colului uterin reprezintă peste 40 % (în jur de 45%) din totalul neoplaziilor genitale feminine.

  Epidemiologie


Cancerul colului uterin reprezintă peste 40 % (în jur de 45%) din totalul neoplaziilor genitale feminine.

Structura Human Papiloma Virusurilor:

1. HPV este un virus ADN dublu catenar, cu peste 100 tipuri identificate
2. Există 30-40 de tipuri cu tropism anogenital:

a. aproximativ 15-20 tipuri oncogenice, din care HPV 16 şi 18 sunt răspunzătoare pentru majoritatea cancerelor cervicale din întreaga lume;
b. tipuri non-oncogenice: HPV 6 şi 11 sunt cel mai frecvent asociate cu condiloamele genitale externe

Factorii care pot reduce expunerea HPV la sistemul imun sunt următorii:

• nu există fază sangvină a infecţiei (fără viremie);
• exprimare întârziată şi limitată a proteinelor capsidei virale;
• HPV nu lizează keratinocitele (deci nu există eliberare de citokine pro-inflamatorii, iar distrucţia tisulară datorată HPV este redusă);
• E6 şi E7 suprimă activarea interferonului necesară răspunsului imun celular;
• fără activarea celulelor prezentatoare de antigen (APCs).

Factori determinanţi ai infecţiei cu HPV:

Femei :

• vârsta tânără (vârful infecţiei 20-24 ani)(1);
• numărul de parteneri sexuali recenţi şi din întreaga viaţă;
• vârsta mică la primul contact sexual;
• comportamentul sexual al partene rului (partenere multiple);
• fumatul;
• folosirea anticoncepţionalelor orale;
• parteneri sexuali necircumcişi.

Bărbaţi: 

• vârsta tânără (vârful infecţiei 25-29 de ani)(1);
• numărul partenerelor sexuale;
• lipsa circumciziei;
• parteneră sexuală cu CIN.

Factori de risc pentru infecţia geni tală cu HPV:

• comportamentul sexual (parteneri multipli);
• tutun;
• antecedente obstetricale (naşteri multiple);
• factori nutriţionali;
• imunosupresia.

Xi&Koutsky (1997) introduc în grupa factorilor de risc şi contraceptivele orale şi marile multipare.

Rolul bărbatului în transmiterea HPV:
- bărbaţii dobândesc şi transmit HPV;
- factorii de risc pentru dobândirea şi transmiterea HPV de bărbaţi includ: vârsta tânără (vârful infecţiei 25-29 de ani), multiple partenere sexuale recente, parteneră sexuală cu CIN, lipsa circumciziei (factor încă discutat).

Abordarea actuală pentru prevenţia infecţiilor HPV:
- abstinenţa totală de la orice contact genital este cea mai eficace metodă de prevenţie a infecţiei cu HPV (practic irealizabilă);
- monogamia mutuală întreaga viaţă; totuşi, dacă unul dintre parteneri nu a fost monogam, amândoi sunt supuşi riscului;
- folosirea prezervativului poate reduce riscul, dar nu oferă protecţie completă; 
- riscul infecţiei cu HPV este redus la bărbaţii circumcişi (discutabil).
Cancerul cervical este cauzat în principal de HPV - tipurile cu potenţial onco genic. Infecţia cu tipurile oncogenice de HPV este cel mai important factor de risc pentru etiologia cancerului cervical. HPV este cauza principală a cancerului cervical. Analizarea a 932 de probe prelevate de la femei din 22 de ţări indică o prevalenţă a ADN HPV de 99,7% în cancerul cervical în întreaga lume. Probele tisulare au fost testate pentru ADN HPV prin 3 teste PCR, iar prezenţa celulelor maligne a fost confirmată pe secţiunile tisulare adiacente.

Grupe de HPV cu potenţial oncogenic:
- potenţial oncogenic scăzut - tipurile 6, 11, 41, 42, 43, 44;
- potenţial oncogenic înalt - tipurile 16, 18, 45, 56;
- potenţial oncogenic intermediar - tipurile 31, 33, 35, 51, 52.
(Lorincz 1992; De Villiers 1997)

Aspecte individuale ale cancerului cervical
Cancerul poate să apară în perioada de afirmare profesională şi familială a femeii (jumătate din cazuri între 35 şi 55 de ani).
Tratamentele pentru cancerele cervicale avansate asociază complicaţii potenţiale, inclusiv infertilitatea.
Calitatea vieţii pacientelor cu cancer cervical este redusă, în special în timpul bolii.

Leziuni morfologice genitale în infecţia cu HPV:
- condyloma acuminatum;
- condilomatoza acuminatum gigant (tumoare Buschke-Lowenstein);
- condylomatoza plană;
- papuloza pigmentată;
- papuloza bowenoidă.
(Gross & Von Krogh 1997)


Screening

Examenul colposcopic
Reprezintă metoda de examinare fundamentală, utilă în investigarea întregii patologii a cervixului, vaginului şi vulvei. 
Colposcopia + examen citologic + histodiagnostic constituie trepiedul de diagnostic în patologia genitală. 
Colposcopia permite identificarea unei patologii aflate sub limita percepţiei clinice (leziunile virale, CIN, CIE, carcinom microinvaziv) pe baza caracterelor tisulare şi histochimice care condiţionează ima ginile colposcopice. De asemenea, apreciază gravitatea leziunilor, permite efectuarea biopsiei dirijate, stabileşte modalitatea de terapie a leziunilor cervicale în funcţie de tipul, topografia şi întinderea leziunii, vârsta pacientei şi dorinţa de maternitate.

Concordanţa dintre imaginile colpo scopice, reflectarea citologică şi substratul histopatologic constituie modalitatea diagnostică de rafinament a leziunilor cervico-vaginale.
Imaginile colposcopice sunt condiţionate ca aspect şi intensitate de o serie de elemente morfologice, dintre care fundamentale sunt: grosimea şi transparenţa epiteliului de înveliş, raportul dintre epiteliu şi stromă, caracterul vascularizaţiei, permiţând evaluarea gravi tăţii leziunilor.
Criterii de apreciere a gravităţii leziunilor: congestia intensă la nivelul stromei subiacente, anomalii în aspectul şi distribuţia vaselor, caracterul polimorf şi/sau asociat al imaginilor colposcopice, posibilitatea de a efectua biopsii dirijate din zonele suspecte.
Colposcopia a fost inventată în 1925, de Hinselmann.
Test screening german utilizat în prevenirea cancerului cervical (Wolfsburg Screening Program)
Germania are una din cele mai mari incidenţe ale cancerului cervical din UE, deşi intervalul de screening este cel mai mic din Europa. Sensibilitatea testelor citologice este scăzută comparativ cu ţările vecine, la aceasta adăugându-se şi un număr scăzut de colposcopişti.
În cadrul programului de screening femeile peste 30 de ani din grupa de risc înalt sunt testate HPV utilizând Hybrid Capture 2 (HC2). Femeile HPV negativ cu test Babeş-Papanicolau normal vor fi retestate peste 5 ani. Femeile HPV pozitiv cu test Babeş-Papanicolau modificat (II, III, IV, V) vor fi supuse examenului colposcopic.
Femeile HPV negativ cu test Babeş Papanicolau modificat vor repeta testul Babeş-Papanicolau la 3 luni şi vor fi supuse examenului colposcopic când testul B-P rămâne modificat mai mult de 9 luni sau prezintă semne de CIN 3. 

Femeile HPV pozitiv cu test B-P normal vor repeta testul Babeş-Papanicolau după 6 luni şi testul HC2 după 12 luni. Proiectul de screening a debutat la 1.02.2006 şi durează 5 ani.


EUROGIN 2006 - Recomandări

Organizaţia Europeană de Cercetare a Infecţiilor şi Neoplaziilor Genitale a emis următoarele recomandări cu privire la testarea HPV-ADN în screening-ul cancerului cervical în anul 2006. Utilizarea testului HPV-ADN ca metodă primară de screening este mai eficientă comparativ cu citologia, fapt evidenţiat de numeroase studii clinice. Această concluzie este susţinută şi de International Agency for Research on Cancer. HPV-ADN e mai sensibil decât citologia în detectarea CIN II şi III, astfel încât femeile cu Pap şi HPV test negative pot fi asigurate ca riscul de a nu identifica CIN II, III sau cancerul cervical este de 1/1.000. 
Cancerul cervical este o complicaţie rară a infecţiei cervicale comune cu HPV de risc crescut (HR – high risk). Persistenţa infecţiei cu HPV HR este necesară pentru dezvoltarea, menţinerea şi progresia către CIN III. Majoritatea infecţiilor cu HPV vor regresa spontan fără sechele serioase. Testarea pentru infecţia persistentă cu HPV trebuie să ţină seama de timpul obişnuit de clearance raportat de epidemiologi pentru infecţiile tranzitorii cu HPV (6-18 luni ).
Testarea HPV trebuie să fie realizată cu un test validat clinic pentru a asigura obiectivitatea rezultatelor şi reproductibilitatea lor. Este recomandată tiparea HPV pentru tipurile 16, 18 şi 45.

Femeile trebuie informate asupra frecvenţei şi a naturii benigne a majorităţii infecţiilor HPV.
Testarea HPV ADN folosită în cadrul rezultatelor Pap ASCUS
Femeile cu rezultate Pap ASCUS sunt îndrumate să facă un test HPV ADN.
Cele cu rezultate HPV ADN negative pot reveni la testarea de rutină cu un grad mare de încredere - riscul de a dezvolta cancer este foarte mic (neglijabil).
Doar femeile cu rezultate HPV pozitive necesită un examen colposcopic imediat, deoarece creşte riscul de a găsi faze avansate ale maladiei. 
Prevalenţa HPV ADN este relativ mare în cazul femeilor sub 35 de ani.
Femeile peste 30 de ani care au citologie normală, dar sunt pozitive pentru HPV de risc înalt sunt de 116 ori mai expuse în a dezvolta leziuni de col în comparaţie cu cele care sunt HPV negative.
Valoarea predictivă a detecţiei HPV ADN în cazul CIN creşte o dată cu vârsta în aceeaşi măsură în care valoarea predictivă a citologiei (coloraţie Paps) scade. 

Pre-Test Counseling

Înainte de testarea HPV, clinicianul trebuie să ofere informaţii referitoare la infecţia cu HPV: prevalenţa, infecţia tranzitorie, infecţia persistentă, infecţia cu HPV de risc înalt.
Educarea pacientelor uşurează luarea unei decizii informate, ajutându-le să înţeleagă riscul factorilor care determină cancerul cervical.

Informaţii utile pentru paciente 

• Cancerul cervical poate fi prevenit - este produs de un virus numit Human Papiloma Virus (HPV).
• Se estimează că 8 din 10 adulţi vor avea o infecţie HPV într-un anumit moment al vieţii lor.
• HPV se transmite în cursul actului sexual, chiar atunci când se utilizează prezervativul.
• Chiar dacă aveţi o relaţie monogamă de mult timp, este posibil să fiţi infectată cu HPV - virusul poate exista în stare latentă în celulele cervicale ani buni (uneori chiar zeci de ani).
• Deşi infecţia cu HPV este comună, cancerul cervical este foarte rar.
• Infecţia cu HPV prin ea însăşi nu este o boală şi nu există tratament pentru aceasta.
• Tipurile HPV de risc înalt se asociază cu cancerul cervical, în timp ce tipurile de risc scăzut se asociază cu leziuni genitale şi tegumentare.
• Explicarea semnificaţiei testului Babeş-Papanicolau.
• Explicarea testului Digene HPV: test molecular asistat de calculator, realizat pe acelaşi eşantion de celule cervicale ca şi PAPS (uneori pe un eşantion separat), test ce stabileşte prezenţa sau absenţa HPV de risc înalt.

Post-Test Counseling

Scop: revizuirea informaţiilor pe care pacientele le-au primit deja şi discutarea recomandărilor:

• Femeile HPV pozitive - necesită colposcopie;
• Femeile HPV pozitive cu PAPS normal - repetarea PAPS şi HPV ADN Test în 6-12 luni;
• Trebuie explicat faptul că existenţa HPV nu este un semn de infidelitate;
• Nu se poate şti de cât timp virusul este cantonat în celulele cervicale;
• Majoritatea femeilor HPV pozitive nu dezvoltă cancer;
• Femeile cu HPV de risc înalt în celulele cervicale pentru o perioadă lungă de timp (infecţie persistentă) au un risc crescut de a dezvolta cancer.

Testul de captură hibridă (Hybrid Capture II) HPV-ADN

• Tehnologia Hybrid Capture II este bazată pe identificarea acizilor nucleici, hibrizi ARN-ADN, prin amplificarea semnalului, folosind chemiluminiscenţa.
• Se folosesc sonde specifice ARN pentru 18 tipuri de HPV.
• Dintre acestea, 13 sunt implicate în patogenia HSIL şi a cancerului invaziv astfel: 16, 18, 45 şi 56 în HSIL şi cancer invaziv (potenţial oncogen ridicat), 31, 33, 35, 51, 52, 58, 59, 68 în HSIL, dar mai puţin în cancerul cervical invaziv.
• sunt concepute 5 sonde pentru detecţia tipurilor de HPV asociate LSIL şi care nu sunt implicate în cancerul invaziv: 6, 11, 42, 43, 44.

Sensibilitate şi valoare predictivă

• Sensibilitate de 89% în cazul detectării leziunilor profunde sau al rezultatelor Pap ASCUS (comparativ cu testarea repetată Pap, care prezintă o sensibilitate de numai 76%).
• Sensibilitate de 97% în cazul combi nării Hybrid Capture II HPV ADN cu repe tarea Pap.
• Valoare predictivă negativă: 99% = reducerea anxietăţii pacientei.
• Simplitate - procedură simplă ce oferă rezultate obiective, standardizate.

Eficienţă şi tehnologie

• Procesarea mai multor teste odată conferă testului eficienţă maximă în raport cu costurile
• Format microplacă cu 96 de godeuri pentru un volum mare de probe
• Tehnologie sofisticată şi standardizată
• Cockteil de sonde – folosirea de sonde ARN de lungime normală: high risk types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 şi low risk types 6, 11, 42, 43, 44
• Reproductibilitatea rezultatelor : 99,9%
• Limitările coloraţiei Paps convenţionale
• Nu se determină cauza cancerului cervical
• Subiectivitate şi variabilitate.
• Sensibilitate şi specificitate scăzute.
• Erori de eşantionare.
• Interval mare între testările Pap (3-6 luni).
• Fără valoare de prognostic.
• Încrederea pacientului în valoarea testului.
• Testul Pap convenţional este mult mai puţin sensibil decât se crede.

Tratamentul leziunilor cervicale date de HPV

I. Terapia medicală

A. Tratament medical local

a. Antimitotice: 

- podofilină;
- condyline;
- colchicină.

b. Antimetaboliţi: 

- fluorouracil;
- cantharidină.

c. Agenţi chimici distructivi: 

- acid tricloracetic;
- acid bicloracetic;
- oxid nitros.

d. Antivirale: 

- interferon;
- cidoflovir;

e. Imunomodulatoare antivirale:

- aldara/imiquimod.

B. Tratament medical general:

a. Interferon - aplicare - topică, intra lezională sau pe cale generală;

b. Imunomodulatori:

- izoprinosină;
- cantastim;

c. Vaccinul anti-HPV.

II. Tratament chirurgical

A. Tratament chirurgical local:

a. electrocauterizarea;
b. electrorezecţia cu ansă;
c. crioterapia;
d. vaporizarea laser.

B. Tratament chirurgical radical:

a. Conizaţia:

- cu bisturiul (la rece);
- electroconizaţia cu bisturiul electric;
- electroconizaţia cu ansa diatermică;
- electroconizaţia cu ansă cu dublă exci zie selectivă;
- conizaţia laser.

b. Histerectomia.

Neoplazia vaginală intraepitelială (VIN) apare de obicei după o histerectomie efectuată pentru displazie cervicală şi uneori ca recidivă a unui cancer cervical tratat.
Tratamentul recidivei locale post histerectomie totală: 

- vaporizarea laser CO2;
- vaginectomia;
- electrorezecţia cu ansă.

Prevenţia cancerului de col uterin:

• Cancerul de col uterin are o cauză cunoscută;
• Poate fi prevenit prin screening şi urmărirea fiecărui caz în parte;
• Poate fi vindecat în cazul în care este depistat în stadii incipiente;
• În anii ’90, în SUA, după introducerea metodei de screening (HPV ADN ) pentru cancerul de col uterin, incidenţa acestuia a scăzut de pe locul 2 pe locul 8 între maladiile care afectează femeile.

Concluzii şi consideraţii generale

• Riscul de infecţie cu HPV pe durata întregii vieţi în rândul persoanelor active sexual este de cel puţin 50%.
• Deşi majoritatea infecţiilor se elimină cu ajutorul imunităţii proprii, persoanele infectate nu sunt conştiente de prezenţa HPV şi pot răspândi virusul.
• În condiţiile în care sistemul imunitar propriu nu poate elimina infecţia, persistenţa tulpinilor oncogene virale la nivelul mucoasei cervicale poate duce la apariţia leziunilor precanceroase.
• Riscul maxim de infectare cu HPV este în grupa de vârstă 15-19 ani.
• Cancerul cervical este cauzat de tipurile oncogenice de HPV, tipurile 16 şi 18 fiind responsabile de peste 70% din cazuri.
• Reprezintă a doua cauză de mortalitate prin cancer la femeile cu vârsta între 15 şi 44 de ani.
• Din păcate, România este pe primul loc în Europa în privinţa mortalităţii prin cancer de col.
• Vaccinarea anti-HPV vine ca partener al programelor de screening pentru a reduce incidenţa şi mortalitatea prin cancer de col.

Bibliografie

1. Zur Hausen H. Human papillomaviruses and cancer. Bibl Haemotol 1975; 43: 569-71.
2. Durst M, Gissmann, L, Ikenberg H, zur Hausen H. A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biopsy samples from different geographic regions. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80: 3812-15.
3. Lehtinen M, Dillner J, Knekt P, et al. Serological diagnosis of human papillomavirus type 16 infection and the risk for subsequent development of cervical carcinoma. BMJ 1996; 312: 537-39.
4. Munoz N, Bosch X, de Sanjose S, et al. Epidemiological classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003; 348: 518-27.
5. Harro CD, Susana Pang Y-Y, Roden R, et al. Safety and immunogenicity trial in adult volunteers of a human papillomavirus 16 L1 virus-like-particle vaccine. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 284-92.
6. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, for the Proof of Principle Study Investigators. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002; 347: 1645-51.
7. Bjorge T, Engeland A, Luostarinen T, et al. A prospective study implicates human papillomavirus infection as a risk factor for anal and perianal cancer. Br J Cancer 2002; 187: 61-64.
8. Mork J, Lie A-K, Glattre E, et al. A prospective study on human papillomavirus as a risk factor for head and neck cancer cancer. N Engl J Med 2001; 344: 1125-31.
9. Lehtinen M, Paavonen J. Effectiveness of preventive human papillomavirus vaccination. Int J STD AIDS 2003; 14: 787-92.
10. Garnett G, Waddel H. Public health paradoxes and the epidemiology of human papillomavirus vaccination. J Clin Virol 2000; 19: 101-12.
11. Pinto L, Edwards J, Castle P, et al. Cellular immune responses to HPV16 L1 in healthy volunteers immunized with recombinant HPV16 L1 virus-like particles. J Infect Dis 2003; 188: 327-38.
12. Menczer J. “The Low Incidence of Cervical Cancer in Jewish Women: Has the Puzzle Finally Been Solved?” Israeli Medical Association Journal, Vol. 5, 2003, pp. 120-3
13. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74–108. 
14. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22.
15. World Health Organization. WHO Office of Information WHOFeatures. 1990;152:1–6
16. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229. 
17. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934.
18. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224.
19. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278–285.
20. Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4:46–54.
21. Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med. 2003;349:1555–1564. 
22. Tindle RW. Nat Rev Cancer. 2002;2:1–7. 2. Scott M, Nakagawa M, 
23. Moscicki A-B. Clin Diagn Lab Immunol. 2001;8:209–220. 
24. Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4:46–54
25. Carter JJ, Koutsky LA, Hughes JP, et al. J Infect Dis. 2000;181:1911–1999. 
26. Carter JJ, Madeleine MM, Shera K, et al. Cancer Res. 2001;61:1934–1940. 
27. Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10:101–106.
28. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol. 2003;157:218–226. 
29. Fairley CK, Gay NJ, Forbes A, Abramson M, Garland SM. Epidemiol Infect. 1995;115:169–176.
30. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1772–1783.
31. Manhart LE, Koutsky LA. Sex Transm Dis. 2002;29:725–735.
32. Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J, et al. Sex Transm Dis. 2004;31:57–62.
33. Ferenczy A, Bergeron C, Richart RM. Obstet Gynecol. 1989;74:950–954.
34. Roden RBS, Lowy DR, Schiller JT. J Infect Dis. 1997;176:1076–1079. 
35. Anhang R, Goodman A, Goldie SJ. CA Cancer J Clin. 2004;54:248–259
36. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2003:1–74.
37. Centers for Disease Control and Prevention. Rockville, Md: CDC National Prevention Information Network; 2004


Bogdan Alexandru Riga
Spitalul Clinic de Obstetrică-Ginecologie 
“Prof. Dr. Panait Sârbu”, Bucureşti